将CAR-T细胞应用延伸至实体瘤是近年的一大主题，然而，尚未实现与用于血液癌症的CD19 CAR-T细胞疗法相当的效果。还面临着多个必须解决的挑战：
在实体瘤中CAR-T细胞治疗的众多挑战中，一个主要障碍是缺乏真正的肿瘤特异性靶抗原，这迫使细胞免疫学家靶向在肿瘤上过表达的肿瘤相关抗原(tumor-associated antigens, TAAs)，但由于TAA也在正常组织和器官表达，具有安全风险。
此外，实体瘤的肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)特别是免疫抑制剂，阻止有效的抗肿瘤免疫应答。免疫抑制性TME含有多种成分，包括物理屏障，如致密的细胞外基质；功能失调的上皮细胞；代谢检查点，如缺氧；免疫屏障，如免疫抑制细胞因子/分子和免疫抑制性免疫细胞。
下一代CAR设计和瘤内注射治疗实体瘤可提高CAR-T细胞功效。2016年12月29日，一项发表在临床领域顶级期刊NEJM上的研究表明：颅内递送的IL-13Rα2特异性CAR-T细胞在胶质母细胞瘤患者中实现了7.5个月的消退。而这是CAR-T疗法首次在实体瘤治疗中获得的重大突破。
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